万古霉素血药浓度监测的临床意义及应用

　　万古霉素血药浓度监测的临床意义及应用

　　秦嫣然 综述，刘成军 审校(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆400014)

　　[中图分类号] R969.3 [文献标识码]A [文章编号]1672-108X( 2018) 05-0054-05

　　Clinical Significance and Application of Serum Concentration Monitoring of Vancomycin Qin Yanran, Liu Chengjun(Children's Hospital of Chongqing Medical University, Mirzistry of Edu.cation Key Laboratory of Child Developmenl and Disorders, China International Science and Technology Cooperation. Base of Child Development and Critical Disorder.s, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

　　万古霉素( vancomycin)自20世纪50年代被首次发现以来，已有大半个世纪作为金黄色葡萄球菌(Staphy-lococcus aureus)，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus.MRSA)感染的主要治疗药物[1]。目前，多个指南均将万古霉素作为治疗MRSA感染的金标准药物[2]。根据美国感染病学会(Infectious Diseases Societyof America，IDSA)、美国药师学会( American Society of Health-System Pharmacists,ASHP)、感染病药师学会(Society of Infectious Diseases Pharmacists，SIDP)于2009年发布的《万古霉素治疗指南》，当存在复杂感染，如金黄色葡萄球菌引起的菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，推荐万古霉素血药谷浓度维持在15~ 20 mg/L[3]。并且该指南指出万古霉素血药浓度过低会引起治疗失败以及细菌耐药，而血药浓度过高则会加重肾功能损害，并引起耳毒性等不良反应。因此，监测血药浓度在万古霉素的临床治疗中有着举足轻重的地位。

　　1 万古霉素的药代动力学特点

　　万古霉素是一类三环糖肽类抗生素，具有时间依赖性和较长的抗生素后效应，其药代动力学/药效动力学( PK/PD)参数主要包括血清浓度大于低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)的时间(T>MIC)、血清药时曲线下面积(area under the curve，AUC)与MIC的比值(AUC/MIC)以及大血清浓度(maximumconcentration，Cmax)与MIC的比值(Cmax/MIC)等。研究证实，AUC/MIC是预测其抗菌活性的佳(PK/PD)参数，并且当AUC/MIC≥400时能够达到较好的临床疗效[4]。

　　2 万古霉素血药浓度监测指标及影响因素

　　2.1 国际指南相关推荐

　　万古霉素血药浓度监测主要包括峰浓度和谷浓度的监测。在指南发布之前，一般要求峰浓度达到30~ 40mg/L，而谷浓度在5~10 rjig/L[]。但越来越多的研究却发现，峰浓度与患者的预后以及不良反应均没有明显关联口：，因此峰浓度的参考作用已远远不及谷浓度。目前的指南均推荐当存在严重复杂感染时，万古霉素血药谷浓度应维持在15~ 20 mg/L，要获得良好的疗效，还应该使曲线下面积和低抑菌浓度比值( AUC/MIC)≥400[5-6]。万古霉素初始剂量应根据患者的实际体质量计算。一般成人为15~ 20 mg/kg，每8—12 h静脉给药1次，单次剂量不超过2 g;儿童为15 mg/kg，每6h静脉给药1次。然后根据实际血药浓度调整剂量，以达到目标治疗浓度。当MIC≥2 mg/L时，则应考虑改用其他药物治疗。

　　2.2血药浓度的影响因素

　　大量研究表明，年龄、单次和全天给药剂量、给药间隔时间、肾清除率等多种因素均能对血药谷浓度产生影响[7-8]。张凌姿等[9]根据给药方案将受试患儿分为A(每次5 mg/kg，q8h)、B(首剂30 mg/kg后每次15 mg/kg，q8 h)、C(每次15 mg/kg，q6h)三组，结果发现B、C两组的谷浓度更容易达到15~ 20mL/L( P<0. 05)，且B组相对优于C组，而A组基本不能达有效谷浓度。周庆涛等[8]发现，随着患者年龄及万古霉素全天给药剂量的增加，其血药谷浓度显著升高(P<0.05)。多因素分析显示，全天给药剂量为血药谷浓度的独立相关因素。他们同时还发现单次给药剂量越大、给药间隔时间越短、肾清除率越低，患者的血药谷浓度越高。

　　而儿童患者具有特殊性。在同样给药剂量下，小于6岁儿童的血药浓度明显低于年长儿童。Madigan T等[10]发现，当万古霉素给药剂量增加时，年龄大于6岁儿童的血药谷浓度明显升高;但对于2~5岁的儿童，给药剂量增加，血药谷浓度不一定升高少部分的儿童甚至会出现低于治疗剂量的血药浓度。他们认为血药浓度差异可能是由于年龄小的患儿肾清除率较年长儿童高导致。而另一方面，在同样的给药剂量下，体质量超过50 kg儿童的血药浓度明显高于体质量小于50 kg的儿童。他们认为肥胖会影响患者的万古霉素分布体积、蛋白质结合率和肾清除率。也有研究发现，一些治疗措施例如透析也会对万古霉素血药浓度产生影响[11]。当采用间歇透析时，万古霉素在低通量血液透析中基本不能被清除，在高通量血液透析中则能被显著清除。当采用连续性肾脏替代治疗时，万古霉素也能被显著清除，这是因为连续透析会提高万古霉素的清除率。

　　3 万古霉素血药浓度与药物副作用

　　3.1 万古霉素与肾毒性

　　3.1.1 肾毒性定义 肾毒性是万古霉素常见的不良反应。临床上将药物性肾毒性定义为：(1)血肌酐(serumcreatlmne，Scr)绝对值连续2次较用药前基线水平增加≥0.5 mg/dL或增长率≥50%，或连续2d计算出的内生肌酐清除率( creatinine clearance，Ccr)比其基线值降低≥50%;(2)无肾病史;(3)排除其他原因引起的肾损害。

　　3.1.2 万古霉素血药浓度与肾毒性 目前，大多数观点均认为当血药谷浓度>15.0 mg/L时，可在一定程度上增加肾毒性风险[13-14]，但同时有研究发现，血药谷浓度并不是影响肾毒性的唯一因素[15-16]。Dong M H等[17]对肾毒性发生的危险因素进行了相关分析，他们发现给药剂量>38 mg/( kg.d)以及血药谷浓度>20 mg/I.均是肾毒性的独立危险因素。Han H K等[18]通过研究发现，发生肾毒性组的总给药剂量、血药谷浓度均较未发生肾毒性组高(P<0.05);同时他们还发现血药谷浓度为12.1mg/L、>12.1~15.0 mg/L及>15.0 mg/L组的肾毒性发生率分别为1.3 010、10.8 010及25. 9%。因此，给药剂量越大、血药谷浓度越高，肾毒性的发生率越高。黄义泽等[19]根据患者是否接受血药浓度监测将受试者分为两组，研究结果发现两组患儿的痊愈率分别为100%和76.5%，而肾毒性发生率分别为0%、26.5%。因此，监测万古霉素血药浓度，并根据监测结果调整给药方案，不仅可以使患者的血药浓度终达到推荐值，还能够改善预后、降低肾毒性发生率。

　　3.1.3影响肾毒性的其他因素李刚等[20]研究发现，当万古霉素疗程≥14 d时，其肾毒性风险显著增加。而Frazee E N等[21]研究发现，HFR≤30 mU( kg.h)组的平均体质指数远远高于HFR>30 mL/( kg.h)组(P<0. 01)。董芊汝等心纠研究发现，当万古霉素与影响肾功能的药物如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、化疗药物、免疫抑制剂等联用时，肾毒性发生率显著增加(P<0. 01)。因此，当评估抗菌治疗是否会导致肾毒性发生率增加时，不仅要考虑万古霉素血药谷浓度的影响，还要考虑年龄、肥胖、给药剂量、抗生素使用疗程、合用药物等多种因素对于肾功能的影响。

　　3.2 万古霉素的其他不良反应

　　万古霉素导致耳毒性、红人综合征、过敏性皮炎、白细胞降低等不良反应的病例屡有报道[23-27]。目前的观点认为：耳毒性与较高的药物剂量(血药浓度>80 yg/mL)、疗程长、老年及肾功能不全有关心纠;红人综合征则是由于快速输注万古霉素引起体内组胺水平升高所导致田1。而大多数不良反应的发生机制尚不明确，仍需继续探究。

　　4 万古霉素血药浓度与治疗效果

　　4.1 血药谷浓度及给药剂量对治疗效果的影响

　　Cheong J Y等[28]对血药浓度与预后的关系进行了相关研究，他们根据治疗效果将受试患者分为有效组与无效组，结果发现两的治疗效果与万古霉素血药谷浓度、初始及平均全天给药剂量、疗程等有着明显的相关性，其中有效组与无效组的血药浓度分别为( 11. 64±1. 50) mg/L和(9. 25+1. 59) mg/L。由此可见，血药谷浓度在一定程度上影响着患者的治疗效果。但也有研究持相反态度，Clemens E C等心明根据研究结果认为治疗失败、30 d内病死率、感染相关病死率以及复发率与血药谷浓度之间均无明显相关性。

　　4.2 AUC/MIC对治疗效果的影响

　　4.2.1 AUC/MIC与血药谷浓度、给药剂量、MIC的关系 AUC/MIC是一个理想的PK/PD参数，且AUC/MIC≥400的比例随血药谷浓度升高而升高。而Frymoyer A等口伽研究发现，当MIC=0.5 mg/L时，给药剂量为40mg/( kg-d)即可使AUC/MIC >400;当MIC=1.0 mg/L给药剂量需提高到60 mg/(蝇.d)才能使AUC/MIC>400;而MIC= 2.0 mg/L时，60 mg/( kg.d)已不能使AUC/MIC >400。因此，随着MIC增加，必须提高给药剂量才能使AUC/MIC≥400。

　　4.2.2 AUC/MIC与治疗效果的关系 大量研究已经证实，AUC/MIC与预后存在着明显相关性。Holmes N E等[31]研究发现，“AUC/MIC≤373组”和“AUC/MIC >373组”的存活率分别为71. 60'/0和84. 3%，差异有统计学意义(P<0.05);Jung Y等[32]研究发现，治疗成功组与治疗失败组中AUC/MIC<430的比例分别为25%和50010，差异有统计学意义(P<0.05)，且AUC/MIC <430为治疗失败的独立危险因素(P<0.05)。

　　4.3血药浓度监测能够改善预后

　　在临床治疗上，并不是所有的患者都能够在首次监测时便达到指南所推荐的血药浓度。Ravina K等[33]研究发现，在首次监测时，只有58%患者的血药谷浓度达到15~ 20 mg/L，但经过调整治疗方案后，有77 010的患者终达到了推荐浓度。，因此，监测血药浓度，并根据患者的血药浓度情况调整治疗方案，更有利于血药谷浓度达到推荐范围[34-35]。

　　梁晓宇等[36]根据监测血药浓度后是否调整给药方案将患者分为调整组和未调整组，结果发现尽管两组的初始血药谷浓度并无明显差异，但经调整治疗方案后，调整组的血药谷浓度明显高于未调整组(P<0.05)，并且未调整组与调整组的细菌清除率和综合治愈率分别为66. 7010、85. 9u/o以及76.6 010、66. 7%。因此，监测血药浓度并根据结果调整治疗方案更有利于改善患者预后情况。

　　5 目前血药谷浓度监测的主要问题

　　5.1 监测时间点的选择

　　目前指南建议应在第4次或第5次给药前0.5 h监测血药谷浓度，这是因为肾功能正常的患者，万古霉素半衰期为4~6 h，给予3—4个维持剂量后才能达到稳态血药浓度[36]。Morrison A P等[37]研究发现，不同的血药浓度监测时间点会对监测结果以及治疗方案的调整造成影响。他们选择的给药间隔时间为12 h，并根据首次监测距离末次给药的时间将受试患者分为<10 h组和10—14 h组，结果发现<10 h组的血药谷浓度较10~ 14h组高( P<o. p="" h组更倾向于选择增加给药剂量。因此，合适的监测时间点是保证监测结果真实以及正确调整给药方案的前提。<="" n14="" h组更倾向于选择维持、降低给药剂量或停药，而10="" 001)。而在调整治疗方案时，

　　5.2 考虑患者的自身的特殊性

　　IDSA推荐万古霉素血药谷浓度应该维持在15~ 20mg/L，但是对于儿童患者，是否将血药谷浓度也维持在15~ 20 mg/L，目前仍有争议。Frymoyer A等[38]通过建立群体药代动力学模型发现，当AUC/MIC >400时，90%儿童的血药谷浓度在7~ 10 mg/L。Le J等[39]通过同样的方法发现，当儿童患者的血药谷浓度达到8—9mg/L，即可使AUC/MIC≥400。因此，对于儿童患者，也许并不需要将血药谷浓度维持在15~ 20 mg/L，因为血药浓度过高，反而会加重肾功能的损害。但目前支持该观点的临床证据较少，仍需进一步探究。

　　6未来展望

　　传统的万古霉素治疗方案大多参照说明书，并不考虑患者的个体差异。而治疗指南则建议在使用万古霉素时，要综合考虑患者自身情况，并适时监测血药谷浓度，实时调整给药剂量，采用个体化给药方案，终将血药谷浓度维持在15~20 mg/L。这不仅有利于AUC/MIC≥400而改善预后，还能够降低肾毒性等不良反应以及细菌耐药的发生率。

　　有研究指出，自2009年万古霉素治疗指南发布后，中国国内万古霉素血药浓度的监测情况发生了明显改善[ 40 ]，由此可见国内对于监测血药浓度的意识也正在不断提高。但如何更全面的考虑患者的自身特殊性，并制定更具体的个体化监测目标，还需我们继续不断的探索和研究。

　　参考文献

　　[1] VARDAKAS K Z, MAVROS M N, ROUSSOS N, et al. Meta- analysis of randomized controlled trials of vancomycin for the treatment of patients with ~Tam-positive infections: focus on the study design[Jl. Mayo Clinic Proceedings, 2012, 87(4): 349-363.

　　[2] CATALDO M A, TACCONELLIE,GRILLI E,et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis[J].Joumal of antimicrobial chemotherapy, 2012, 67(1):17-24.

　　[3] RYBAK M J,LOMAESTRO B M, ROTSCHAFER J C,et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases society of america, the american society of health-system pharmacists, and the society of infectious diseases pharmacists [J]. Clinical infectious diseases, 2009, 49(3): 325-327.

　　[4] SUZUKI Y, KAWASAKI K, SATO Y, et al.Is peak concentration needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia [J]. Chemotherapy, 2012, 58(4):308-312.

　　[5]门鹏，李慧博，翟所迪.万古霉素血药峰浓度与临床结局相关性的系统评价[J].药物流行病学杂志，2015 (6)：328-331.

　　[6] LIU C,BAYER A, COSGROVE S E,et al.Clinical practice guideline by the infection disease society of amefica for thetreatment of methiciline-resistant Staphylococcus aureus infections in adult and children[J]. Clinical infectious diseases, 2011, 52(3)：1-38.

　　[7]张凌姿，卢洪萍，张晨美，等.万古霉素不同给药剂量和方法对谷浓度的影响和临床疗效的比较[J].中华急诊医学杂志，2015, 24(9): 1048-1050.

　　[8]周庆涛，贺蓓，沈宁，等.肾清除率对老年重症肺炎患者体内万古霉素谷浓度的影响[J].中华结核和呼吸杂志，2016, 39(2)：105-109.

　　[9] GORDON C L,THOMPSON C,CARAPETIS J R, et al.Trough concentrations of vancomycin: adult therapeutic targets are not appropriate for children[J].Pediatric infectious disease journal, 2012, 31(12): 1269-1271.

　　[10]MADIGAN T,SIEVER M, GRANERKK,et al.The effect of age and weight on vancomycin serum trough concentrations in pediatric patients[Jl. Pharmacotherapy, 2013, 33(12): 1264-1272.

　　[11] FRAZEE E N, KUPER P J,SCHRAMM G E,et al.Effect of contmuous venovenous hemofiltration dose on achievement of adequate vancomycin trough concentration[ J]. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2012, 56(12): 6181-6185.

　　[12] HERMSEN E D, HANSON M, SANKARANARAYANAN J,et a1. Clinical outcomes and nephrotoxicity associated with vancomycin trough concentrations during treatment of deepseated infections [J]. Expert Opin Drug Safety, 2010,9(1):9 -14.

　　[13] CIES J J,SHANKAR V.Nephrotoxicity in patients with vancomycin trough concentrations of 15-20 mg/ml in a pediatric intensive care unit[Jl. Pharmacotherapy, 2013, 33(4): 392-400.

　　[14] LEU W J,LIU Y C,WANC H W, et al.Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter [J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2013，57(2)：734-443.

　　[15] CONTREIRAS C,LECAL M, IAU T T,et al.Identification of risk factors for nephrotoxicity in patients receiving extended- duration, high-trough vancomycin therapy[J].Canadian joumal of hospital pharmacy, 2014, 67 (2): 126-132.

　　[16] ROSTAS S E, KUBIAK D W, CALDERWOOD M S.High-dose intravenous vancomycintherapy and the risk of nephrotoxicity[J]. Clinical therapeutics, 2014, 36(7):1098-1101.

　　[17] DONG M H, WANG J W, WU Y, et al.Evaluation of body weight- based vancomycin therapy and the incidence of nephrotoxicity:a retrospective study in the northwest of China [J]. International journal of infectious diseases, 2015, 37: 125-128.

　　[18] HAN H K, AN H, SHIN K H, et al.Trough concentration over 12.1 mg/L is a major risk factor of vancomycin-related nephroto xicity in patients with therapeutic drug monitoring [J].I'herapeutic drug monitoring, 2014, 36(5):,606-611.

　　[19]黄义泽，毛名扬，袁孔现.万古霉素血药浓度监测的临床应用[J].中国感染与化疗杂志，2011, 11(4)：295-298.

　　[20]李刚，朱以翠，黎庆萍.万古霉素相关肾毒性的观察及血药浓度监测的意义[J].中国生化药物杂志，2015(3)：85-88.

　　[21] FRAZEE E N, KUPER P J,SCHRAMM G E, et al.Effect of contmuous venovenous hemofiltration dose on achievement of adequate vancomycin trough concentrations [J]. Antimicrobial agents and chemotherapy antimicrobial agents and chemotherapy,2012, 56(12): 6181-6185.

　　[22]董芊汝，陈恳，翟所迪，合用影响肾功能药物增加万古霉素致肾毒性风险的系统评价和Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2015( 13)：1341-1343.

　　[23]杨扬，周怡，张杰，等，万古霉素对幼儿听力的影响研究[J].中华耳科学杂志，2015(3)：403 -406.

　　[24]张玉皎.万古霉素致迟发性过敏反应l例[J].中国现代药物用，2013, 7(9)：145-145.

　　[25]陈莉，荆秀凤，魏峰，去甲万古霉素致周围神经病1例[Jl.中国现代应用药学杂志，2007，24(1)：77-77.

　　[26]刘红燕，h艳丽，万古霉素所致白细胞减少文献概述[Jl.中国药物滥用防治杂志，2014, 20(2)：114-114.

　　[27]黄天国，宋爱华，葛英，万古霉素致红人综合征3例[J].临床合理用药杂志，2013，6(7)：100-101.

　　[28] CHEONG J Y, MAKMORBAKRY M, LAU C L,et al.The relationship between trough concentration of vancomycin and effect on methicillin-resistant Staphylococcuts aureus in critically ill patients[J].South african medical joumal, 2012, 102(7):616 -619.

　　[29] CLEMENS E C, CHAN J D, LYNCH J B, et al.Relationships between vancomycm minimum inhibitory concentration, dosing strategies, and outcomes in methicillin-resistant Staphytococcu.s aureus bacteremia [Jl. Diagnostic microbiology and infectious disease, 2011,71(4): 408-414.

　　[30] FRYMOYER A, HERSH M L,BENET L Z,et al.Current recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections lS inadequate [Jl. Pediatric infectious disease journal, 2009, 28 (5)：398-402.

　　[31] HOLMES N E, TURNIDGE J D, MUNCKHOF W J,et al. Vancomycin AUC/MIC ratio and 30-day mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia [J]. Antimicrobial agents&chemotherapy, 2013, 57(4): 1654-1663.

　　[32] JUNG Y, SONC K H, CHO J E,et al.Area under concentration-time curve to minimum inhibitory concentration ratio as a predictor of vancomycin treatment outcome in methicillin-resistant Staphylococcus aureusbacteraemia[ Jl. International journal of antimicrobial agents, 2014, 43(2):179-183.

　　[33] RAVINA K, LEONARD S N, DAVIS S L,et al.Validation of the effectiveness of a vancomycin nomogram in achieving targettrough concentrations of 15-20 mg/L suggested by the vancomycm consensus guidelines[ Jl. Pharmacotherapy, 2011,3】(5): 441 -448.

　　[34]李静静，唐莲，王三南，等，新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价[J].中国医院药学杂志，2015, 35( 22)：2034-2037.

　　[35]高稚婷，张锋英，王雷鸣，等.万古霉素血药浓度监测的临床应用[J].中国感染与化疗杂志，2014(6)：526-531.

　　[36]梁晓宇，吴菊芳，杨敏婕，等，万古霉素治疗药物浓度监测队列研究[J].中国感染与化疗杂志，2015(5)：472-478.

　　[37] MORRISON A P,MELANSON S E, CARTY M G,et al.What Proportion of Vancomycin Trough Levels Are Drawn Too Early? Frequency and Impact on Clinical Action[J].American journal of clinical pathology, 2012, 137(3):472-478.

　　[38] FRYMOYER A, HERSH A L,EI.KOMY M H, et al.Association between vancomycin trough concentration and area under the concentration-time curve in neonates[Jl. Antimicrobial agents& chemotherapy, 2014, 58(11): 6454-6461.

　　[39] LE J, BRADLEY J S, MURRAY W, et al. Improved vancomycin dosing in children usmg area under the curve exposure[Jl. Pediatric infectious disease journal, 2013, 32(4)：155-163.

　　[40]叶志康，李晓光，翟所迪，中国万古霉素治疗药物监测现状分析[J].中国临床药理学志，2013, 29(7)：545-548.