益生菌防治小儿反复呼吸道感染的临床研究

2019.11.15 09:31
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  益生菌防治小儿反复呼吸道感染的临床研究

  霍开明1,颜海峰1,黄学晓1,庄秀娟1,王艳2

      (1.海南医学院第二附属医院,海南海口570311;2.海南省三亚市中医院,海南三亚572000)

  [摘要]目的:探讨益生菌对小儿反复呼吸道感染( RRTIs)的防治效果及不良反应。方法:选择2014年1月至2016年1月海南医学院第二附属医院门诊收治的RRTIs患儿85例,采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的方法分为益生菌组43例和安慰剂组42例。益生茵组给予益生菌片(每片重0.5 g,含双歧杆菌、嗜酸乳杆菌均≥0.5×l06 CFU)2片,3次/日,口服3个月;安慰剂组给予安慰剂(片剂外观、口味与益生菌片相同但无益生茵成分),用法同益生菌组。治疗后两组患儿均随访观察12个月,并详细记录两组患儿治疗前后的呼吸道感染次数、抗生素使用及咳嗽、发热、患病天数和药物不良反应等情况。结果:疗程结束后随访12个月,益生菌组与安慰剂组年呼吸道感染次数分别为(3.8±1.6)次、(7.3±1.8)次,抗生素使用时间分别为(12. 1+5. 6)d、(22.6±7. l)d,咳嗽时间分别为(11. 6+4. 6)d、(20.3±6.7)d,发热时间分别为(6.4±2.3)d、( 13.5+4. 2)d,患病时间分别为( 13. 2+6. 0)d、(23. 4+7.8)d,两组患儿比较差异均有统计学意义(P均<0. 05)。两组患儿均未见明显药物不良反应。结论:益生菌防治小儿RRTIs具有较高的安全性,可以减少呼吸道感染次数,减少抗生素使用、咳嗽、发热和患病天数。

  [关键词]益生茵;儿童;反复呼吸道感染

  [中图分类号]] R725.6 [文献标识码]A [文章编号]1672-108X(2018)05-0012-04

  呼吸系统感染性疾病是儿童常见的疾病,居儿科门诊就诊和住院治疗病因的首位,包括上呼吸道感染(如一般感冒、急性中耳炎、急性扁桃体炎及鼻窦炎等)和下呼吸道感染(如急性支气管炎、肺炎等)。反复呼吸道感染( recurrent respiratory tract infections,RTIs)指1年以内发生次数频繁、超出正常范围的上、下呼吸道感染,是儿童期十分常见的临床现象[1-2]。RRTIs是困扰家长和医师的常见问题,患儿需要经常就医、使用抗菌药物和住院治疗,甚至需要外科手术(如中耳炎)[3]。RRTIs严重时影响小儿生长发育,也使家长承受巨大的精神与经济负担。RRTIs原因复杂,除了感染相关因素外,还可能涉及免疫系统与呼吸系统等基础疾病[4-5]。免疫功能低下与小儿RRTIs密切相关,RRTIs患儿存在细胞及体液免疫功能低下[6]。另外,婴儿存在生理性的Th2体液免疫占主导地位,而Thl细胞免疫发育不成熟,导致小儿易患各种感染性疾病和发生过敏症状。免疫增强剂的使用可提高免疫功能,从而减少RRTIs的发作次数和病情严重程度[7],但免疫增强剂种类繁多,作用机制不同,用药指征较模糊,临床疗效不易评估,极少被列入规范化治疗方案[8]。微生态学研究发现,益生菌能调节机体免疫功能,改善个体健康状况;系统评价表明,益生菌可有效预防反复呼吸道感染,减少急性呼吸道感染患病次数,减轻感染症状的严重性并缩短病程[9-10]。本研究通过随机、双盲、安慰剂对照的方法探讨益生菌对小儿RRTIs的防治效果。

  1 资料和方法

  1.1 纳入标准

  (1)符合中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的RRTIs诊断标准[11];(2)年龄1~7周岁;(3)除外有严重基础疾病者,如中度以上贫血、佝偻病、慢性腹泻等消耗性疾病、先天性心血管畸形、各种原因引起的重度营养不良、继发性免疫缺陷症、肾病、脑瘫、长期接受免疫抑制剂治疗者;(4)除外人选前2周内使用益生菌药物者或2周前连续使用益生菌药物治疗超过10 d者;(5)每例患儿入组前,与其父母任一方充分告知本研究的目的和试验方法,获得患儿家长的知情同意,并且签署知情同意书。

  1.2 -般资料

  本研究方案通过海南医学院第二附属医院伦理委员会批准。选择2014年1月至2016年1月海南医学院第二附属医院门诊治疗的符合纳入标准的RRTIs患儿共93例,采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的方法分为益生菌组和安慰剂组。选取研究结束揭盲后资料完整的患儿85例进行统计分析。其中,益生菌组43例,年龄2~7(4.5±1.9)岁,病程16~48( 24. 8+8.4)个月;安慰剂组42例,年龄2~7 (4. 6+2.1)岁,病程15~49(25.8±8.2)个月。两组患儿性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0. 05),具有可比性。见表1。

  表1 两组患儿一般资料比较



    性别



  组别

 

  例数

 

 

  男     女

  每.龄/岁

 

  病程/月

 

益生菌组

    43

    23     20

    4.5±1.9

    24.  8t8.4

安慰剂组

    42

    24     18

    4.  6t2.1

    25.  8t8.2

 X2或£

    0.  11

    0.  23

    0.  56

  P

    >0.  05

    >0.  05

    >0.  05

  1.3 方法

  益生菌组给予益生菌片(每片重0.5 g,含双歧杆菌、嗜酸乳杆菌均≥0. 5xl06 CFU)2片,3次/日,连续口服3个月;安慰剂组给予安慰剂(片剂外观、口味与益生菌片相同但无益生菌成分),用法同益生菌组。益生菌片和安慰剂均于0~4℃冰箱存放,给药时以<40℃温水送服。治疗及随访期间患儿出现呼吸道感染或者其他疾病时按照相应的诊疗常规进行诊疗,但益生菌药物与口服抗生素同时应用时需间隔2h。

  1.4随访观察指标

  疗程结束后随访12个月,要求患儿每月来院复诊或电话联系,详细记录两组患儿治疗前后的呼吸道感染次数,抗生素使用、咳嗽、发热、患病时间及药物不良反应等情况。不良反应判断:研究期间如实填写不良反应记录表,记录不良反应的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。根据不良反应与研究药物之间可能存在的关联分别判定为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。肯定有关、很可能有关和可能有关归为药物相关不良反应。

  1.5 统计学方法

  应用统计学软件,计量资料以x+s表示,采用t检验,计数资料采用疋2检验或Fisher精确概率法检验,P<0. 05为差异有统计学意义。

  2结果

  2.1 两组患儿临床随访观察指标比较

  疗程结束后随访12个月,益生菌组患儿的年呼吸道感染次数、抗生素使用时间、咳嗽时间、发热时间、患病时间均短于安慰剂组(P均<0. 01)。见表2。

  表2 两组患儿临床随访观察指标比较 d

 

  组别

 

 

例数

 

年呼吸道

 

感染次数

抗生素

 

使用时间

 

咳嗽时间

 

 

发热时问

 

 

患病时间

 

益生菌组

  43

  3.8±1.6

  12.  1+5.6

  】1.  6+4.6

  6.  4+2.3

  13.  2+6.O

  安慰剂组

  42

  7.3±】.8

  22.  6+7.1

  20.  3±6.7

  13.  5+4.2

  23.  4+7.8

    9.  53

    7.  58

    6.  99

    9.  70

    6.  77

.p

    <0.  05

    <0.  05

    <0.  05

    <0.  05

    <0.  05

  2.2服药依从性及药物不良反应情况

  益生菌溶于40℃以下温水或牛奶中服用,口感好,服用方便,易被患儿及家长接受,依从性达100%。两组患儿均未见明显药物不良反应,益生菌组在服用益生菌过程中有l例出现轻度便秘,但不影响继续用药。

  3讨论

  RRTIs是儿童期十分常见的临床现象,严重时影响小儿生长发育,常给家长带来巨大的精神与经济负担[13]。RRTIs原因复杂,除了感染相关因素,还可能涉及免疫系统与呼吸系统等基础疾病。免疫功能低下与小儿RRTIs密切相关,RRTIs患儿存在细胞及体液免疫功能低下[14]。

  益生菌是指一定数量的能够对宿主健康产生有益作用的活微生物,联合国食品和农业组织( FAO)与世界卫生组织( WHO)将益生菌定义为从食品中一定量摄入,可为宿主健康带来益处的活菌。益生菌具有以下特征:(1)活的微生物;(2)经过培养、生产和贮藏,在使用之前仍然保持存活和稳定;(3)能够耐受胃液、胆汁和胰酶的消化,维持活性;(4)进入机体肠道以后,能够引起宿主反应;(5)在功能上,对宿主产生有益作用[15]。大量的动物实验或人试验(体内或体外)表明,益生菌用于治疗和预防疾病的机制包括:(1)益生菌通过对肠道相关淋巴组织( GALTs)免疫应答的调节作用促进全身免疫系统的发育成熟,间接提高宿主呼吸道的免疫力[16]。GALTs属于外周淋巴组织,是免疫系统的重要部分,是人体的主要免疫防线,体内80%的免疫活性细胞存在于GALTs内。肠道菌群对刺激婴儿免疫应答的发育至关重要[17]。研究显示,GALTs的生成和成熟,CD4+T细胞、调节性T细胞、Thl或Th2反应以及Th17细胞的扩增都需要肠道菌群的参与16。(2)益生菌在肺部感染中的免疫作用。人体各个部位的黏膜免疫存在相互紧密联系的关系,肠道黏膜免疫系统中激活的T细胞和B细胞,能够到达多个黏膜相关淋巴组织(包括肠道、呼吸道、生殖道等),发挥针对同一原的免疫反应即共同黏膜免疫系统,这构成了口服肠道益生菌能够预防呼吸道感染的基础。如肺组织对外来感染因素的早期固有免疫应答是肠道菌群通过NOD样受体(NLRs)进行系统调节的,肠道菌群还通过调节肺树突状细胞控制IgA的生成[17-18]。(3)增强正常情况下细胞的吞噬能力,抑制过敏时的吞噬功能,增加抗原特异性IgG和IgA抗体,抑制炎症时单核细胞的增殖,减少肺部病原菌负荷并阻止组织病原菌扩散至血液,增加肺泡液中INF-7、IL-6、IL-4、TNF-a和IL-10浓度,增强NK细胞的活性,从而预防呼吸道感染[19-20]。

  Taipale T等脚1采用随机、双盲的方法给109例健康1~2月龄婴儿口服益生菌或安慰剂,对照研究至婴儿8月龄,发现口服益生菌可减少婴儿发生呼吸道感染,且未见明显不良反应。国内研究21显示,益生菌在早产儿中应用也有较高的安全性。有些益生菌制剂含活菌数较高,每lg药粉含活菌数不低于1.3xl09 CFU[21]。本研究所选用益生菌制剂为复方制剂,其中含婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌均不低于0.5 xl06 CFU。成人用法为口服一日3次,一次3片,重症可加倍服用或遵医嘱;本研究中,研究对象为2~7岁儿童,采用每次2片,每日3次口服。婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌均是人体肠道中正常菌群,经口服进入肠道后,会在肠道内生长、繁殖、定植,一般定植10 d以上才能达到平衡,故本研究中排除了连续服用益生菌制剂10 d以上的儿童。

  总之,本研究通过随机、双盲、安慰剂对照的方法探讨了益生菌对小儿RRTIs的防治效果。结果显示,益生菌可有效预防RRTIs患儿反复呼吸道感染,减少急性呼吸道感染患病次数,减轻感染症状的严重程度并缩短病程。益生菌药物已是儿科医师的常用药物,目前国内研制和上市的益生菌药物有近20种,今后需要大量的临床研究进一步评价其疗效和安全性[22]。

  致谢:衷心感谢杭州龙达新科生物制药有限公司对本课题的支持。

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