卵巢上皮性癌淋巴结切除术一现状、争议、方向

　　卵巢上皮性癌淋巴结切除术一现状、争议、方向

　　崔恒 李艺

　　淋巴结是卵巢癌重要的转移途径，卵巢上皮性癌腹膜后淋巴结总转移率高达40u/o ~62%[1]，因此卵巢上皮性癌的手术治疗中系统性淋巴结切除术占有重要地位，恰当掌握手术指征，手术切除的规范性和彻底性常常对预后产生积极的影响。以美 国NCCN (The National Comprehensive Cancer Network)指南纠为代表的学者主张切除淋巴结，提出了被很多医生普遍接受的原则是：早期卵巢癌必需进行系统性淋巴结切除术，不如此则无法准确分期;晚期卵巢癌，如果盆腹腔手术达到满意减瘤(残留病灶<1 cm)，则应进行系统性腹膜后淋巴结切除术;盆腹腔未达满意减瘤的可仅切除可疑转移的淋巴结，以达到减瘤的目的，且可在一定程度上预防复发。卵巢癌系统性淋巴结切除术，包括盆腔淋巴结切除术和腹主动脉旁淋巴结切除术，后者至少要达到肠系膜下动脉水平，好达到肾血管水平。但关于卵巢癌淋巴结切除术一直存在争议。

　　早期卵巢癌进行系统性淋巴结切除问题争议大。不主张切除的学者认为，早期淋巴结转移的发生率不高，没有必要一律进行风险那么大的系统切除。那么临床早期卵巢癌的腹膜后淋巴结转移率是多少呢?文献报告早期卵巢癌盆腔淋巴结受累率5% ~140/0，腹主动脉旁淋巴结4%～l2%[3]，临床I期淋巴结转移率高达240/0，这些患者手术后升级为Ⅲ期需辅助化疗。美国的大宗报告I期卵巢癌患者，淋巴结切除组的患者5年生存率由87.Ou/o提高至92.60/0，其中非透明细胞上皮性卵巢癌患者的生存率由85.970提高到93.3%。淋巴结切除数目也是生存率提高的重要预后因素。淋巴结切除数目0个、<10个、≥10个分别提高生存率至87.0%、91.9%和93.8%。病理类型、肿瘤分化程度、分期都影响淋巴结的转移率，高级别浆液性癌或G3或IC期发生淋巴结转移率高，进行系统性切除淋基金项目：国家重点研发计划( 2016YFA0201400)作者单位：100044北京大学人民医院妇科肿瘤中心巴结更合理。而在透明细胞癌、肉瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤中切除淋巴结不改善预后。分析可能的原因是透明细胞癌和肉瘤恶性程度高，除淋巴系统转移外，很快发生其他系统转移并终影响患者的生存期。而恶性生殖细胞和性索间质肿瘤淋巴结转移率比较低，是否切除淋巴结也不影响预后。因此，笔者建议系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除是早期上皮性卵巢癌(特别是高级别浆液性癌或G3或IC期)初次手术所必需的，随机活检不能取代系统性淋巴结切除术。

　　晚期卵巢癌是否切除淋巴结也存在争议。不主张切除的学者提出晚期癌瘤已广泛转移，系统切除淋巴结无意义;淋巴结也是免疫器官，能不切除好不切除;术前影像学检查和术中探查可替代系统性淋巴结切除。2017年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)年会上，报道了一项名为“狮子”(LION, Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms)的多中心前瞻性随机对照临床研究，对晚期卵巢癌患者是否切除淋巴结提出了新的观点。该研究严格选择具有相当手术水平的中心参加，纳入18 ~75岁可疑或已诊断的ⅡB—Ⅳ期(只包括可切除的Ⅳ期)上皮性卵巢癌患者640例，随机分成系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除组和不切除淋巴结组。所有病人术前影像学评估和术中探查均无肿大淋巴结，手术均达到无肉眼残留。结果淋巴切除组的手术时间增加了th，失血量增加了150 ml，输血和输冰冻血浆的量分别增加了8 010和70/0，入住ICU的比例增加了8%，均具有统计学显著性差异。淋巴结切除组术后感染、使用抗生素的比例、因并发症再次开腹率和术后60 d死亡率均高于未切除组。全部患者的无瘤生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为25.5个月和67.2个月。研究还发现，尽管在淋巴结切除组存在560/0的隐匿性淋巴结转移，但是两组之间比较，无论PFS还是OS均相似，差异均无统计学意义。据此，研究者认为：对于临床评估淋巴结阴性、无肉眼残留的晚期卵巢癌患者可以省略系统性淋巴结切除术睁1。

　　这个研究结果属于高级别临床证据，对卵巢癌进行系统性淋巴结切除术的概念可谓是颠覆性的。但是，迟至1年后，2018第2版的NCCN指南仍未采纳该研究的意见。该研究的结论与许多I艋床实践中碰到的病例似乎也有矛盾之处。例如，l临床经常可以看到由于初次手术没有切除淋巴结而单纯淋巴结复发，由于淋巴结的复发反复接受化疗，终发展为全身多处转移的情况。近，美国和奥地利学者在<科学》(Science)杂志上同时发文报道，他们通过特殊的荧光蛋白示踪研究发现淋巴结中的转移癌细胞可以通过上皮间质转化等形式进入血循环，形成循环肿瘤细胞，进而导致远处转移。

　　即转移到淋巴结的肿瘤细胞并不总是被限局在局部或沿淋巴通路扩散，也是经血循环远处转移的肿瘤细胞来源之一。这两项研究成果提示，系统性淋巴结切除术应该有它的合理性[6-7]。

　　但在我国临床实践中真正按照原则应该进行手术的比例并不尽如人意。多数患者仅接受了盆腔淋巴结切除术，相当一部分患者并未接受腹主动脉旁淋巴结切除术，取而代之的是腹主动脉旁淋巴结取样、活检、甚或不做，真正能够常规进行肾血管水平淋巴结切除术的就更少。除了上述主观或观念的原因外，也有客观的原因，主要包括医疗体制上的和技术层面的。我国缺乏专科医师的准入制度，大部分主刀手术的医生没有经过严格的专科培训;在我国各级医院都可以进行卵巢癌的手术，许多医院年收治卵巢癌患者不足10例，而淋巴结切除术，特别是腹主动脉旁淋巴结切除术的学习曲线时间长;系统性淋巴结切除术创伤大，术中大血管损伤和出血等并发症发生风险高，对术者的手术技巧和体力都是一种考验;术后淋巴囊肿，淋巴脓肿，淋巴瘘的发生率高，乳糜瘘偶有发生，继发的下肢和会阴水肿十分常见;手术耗时，输血量增加，需要住ICU的比例增加;在实行DRG或单病种的医院超费现象严重。上述客观原因短期内都很难从根本上改变。加强相关手术理念和技巧的培训，多学科的合作，特别是尽快建立专科医师准入制度，才有可能从根本上改观我国相关领域的水平。

　　近，我们总结了15年来北京大学人民医院卵巢上皮癌的病例资料，共有102例FIGOⅢC期上皮性卵巢癌病例纳入回顾性研究，均在初次手术时达到满意的减瘤。其中56例淋巴结切除至肠系膜下动脉水平(A组)，46例至肾血管水平(B组)。总体的盆腔淋巴结阳性率为54.90'/0( 56/102)，腹主动脉旁淋巴结阳性率为46.1% (47/102)。B组中肠系膜下动脉以下的腹主动脉旁淋巴结阳性率为39.10/0 (18/46)，肠系膜下动脉至肾血管水平阳性率为43.5 (20/46)，有7例(15.20/0)仅出现了肠系膜下动脉至肾血管水平之间的淋巴结转移。两组的手术安全性相关数据差异无统计学意义。肾血管水平组和肠系膜下动脉水平组的5年生存率分别是74.6%和48.2%;平均无瘤生存期(PFS)分别为41个月和23个月，肠系膜下动脉组总生存期(OS)是55个月，肾血管水平组还要更长。上述结果说明，系统淋巴结切除的彻底性仍有可能与ⅢC期卵巢上皮癌的预后密切相关。

　　临床实践中我们还发现，同是卵巢上皮癌，但不同患者之间癌细胞的生物学特性具有相当大的差异，往往盆腹腔转移特别严重的患者，反而淋巴结没有转移，而看似转移不严重的患者，却淋巴结转移严重。我们认为，卵巢上皮性癌淋巴结转移的规律仍是今后研究的重点之一。如何更准确的在术前和术中发现淋巴结的转移，如何甄别哪些患者可以从系统性淋巴结切除术中获益，仍是值得深入研究的课题。例如，国内、外目前均在大力研究的术中导航手术是可行方案之一。一旦可以做到精准选择，精准切除，患者才有可能真正获益。

　　参考文献

　　[1] 张琛 ,卵巢癌淋巴结切除适应证和争议 [J].中国实用妇科 -5产~-I杂志 , 2017, 33:1223-1226.

　　[2] NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. 2018, V2. The National Comprehensive Cancer Network(NCCN) [EB/OL]. www.nccn.org.

　　[3] Mikami M. Role of lymphadenectomy for ovarian cancerlJl. J Gynecol Oncol, 2014, 25:279-281.

　　[4] Chan J K, Munro E G, Cheung M K, et al. Association of lymphadenectomy and survival in stage I ovarian cancer patients[J]. Obstet Gynecol, 2007, 109:12-19. .

　　[5] Radl B, Mlineritsch B.ASC0 2017-highlights of gynecological cancerlJl. Memo, 2017, 10:237-239.

　　[6] Brown M, Assen FP, Leithner A, et al. Lymph node blood ves sels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice[J]. Science, 2018, 359:1408-1411.

　　[7] Pereira ER, Kedrin D, Seano G, et al. Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice[J]. Science, 2018, 359:1403-1407.