替格瑞洛对急性冠状动脉综合征患者外周血管内皮功能的保护作用

　　替格瑞洛对急性冠状动脉综合征患者外周血管内皮功能的保护作用

　　陈俊华，张存新，张淳

　　摘要：目的 应用外周动脉反应性充血指数(RHI)和血管内皮因子评估替格瑞洛对急性冠状动脉综合征(ACS)患者外周血管内皮功能的影响。方法 选择ACS患者186例，随机分为对照组93例(氯吡格雷)和观察组93例(替格瑞洛)，2组均常规口服阿司匹林等标准治疗，应用Endo-外周动脉压力计无创内皮功能检测仪测定2组患者药物治疗后1、3及6个月的RH1，应用ELISA法检测相应时点血清内皮素1和NO水平，记录治疗期间不良反应的发生率。结果 与治疗前比较，对照组和观察组治疗后3和6个月的RHI和NO水平升高、血清内皮素l降低(P<0.05);观察组治疗后6个月RHI高于对照组(1. 65±0.34 us l.54±0.31，P=0. 038);观察组治疗后3和6个月血清内皮素.1和NO改善明显优于对照组(P0. 05)。结论 替格瑞洛有改善外周血管内皮依赖性舒张功能的作用，其可能对ACS患者的血管内皮功能有保护作用。

　　关键词：急性冠状动脉综合征;阿司匹林;血小板聚集抑制剂;内皮缩血管肽1;内皮，血管;一氧化氮

　　急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理生理基础的一组临床综合。以往ACS患者的标准化双联抗血小板( DAPT)为阿司匹林联合氯吡格雷。2017年ESC推出2项重磅指南;急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和DAPT治疗均将替格瑞洛列为除阿司匹林外的优推荐。2016年中国专家共识也将替格瑞洛推到一个重要的地位[2]。替格瑞洛是一种新型抗血小板聚集药物，与氯吡格雷不同，它具有强效、快速及可逆性抑制血小板的特点，可减少消化道和颅内出血等并发症的发生。内皮功能障碍(ED)是冠状动脉粥样硬化心脏病的始动因素，贯穿于心血管病的整个过程。目前有多种方法检测血管ED，其中外周动脉张力测定(PAT)技术检测血管内皮细胞功能的原理是基于反应性充血时内皮细胞所介导的血管舒张反应。其敏感性高、以自身为对照且不依赖超声科专门技师，是无创评价血管内皮功能的新方法。ACS患者获益于替格瑞洛，除其强效的抗血小板聚集作用，还得益于其临床多效性，如通过增加腺苷改善血管内皮功能，抑制血浆炎性标志物水平等[5-7]。动物实验提示，替格瑞洛通过抑制红细胞对腺苷的重吸收增加循环中腺苷水平[8-9]。在结扎冠状动脉24 h再灌注大鼠模型中，与氯吡格雷比较，替格瑞洛增加内皮依赖性NO合成[10]。然而，此结论在人体试验中的结果存在争议。在一项纳入127例ACS患者研究中，替格瑞洛与氯吡格雷、普拉格雷比较，能明显改善外周血管内皮功能[11]。近期一项双盲、安慰剂对照研究显示，180 mg替格瑞洛并不影响腺苷介导的前臂血管扩张反应或闭塞性反应性充血[12]。本研究旨在进一步探讨替格瑞洛对ACS患者血管内皮功能的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 选择2016年6月～2017年6月在武警新疆总队医院心内科住院治疗的ACS患者186例，男性105例，女性81例，平均年龄为63. 46岁。根据随机数字表，将纳入患者随机分为对照组和观察组，各93例。ACS患者诊断标准参照中华医学会心血管病学分会ACS指南[13]。患者均经冠状动脉造影证实。排除标准：严重的肝肾功能障碍;心功能分级Ⅳ级;恶性肿瘤、自身免疫性疾病等;对替格瑞洛过敏或服用后出现严重的呼吸困难者。本研究通过武警新疆总队医学伦理委员会审批，患者知情同意并签署知情同意书。2组基线临床资料比较无统计学意义(表1)。

　　表1对照组与观察组基线临床资料比较

　　注：1 mm Hg=0.133 kPa;BMI=体质量指数;CABG一冠状动脉旁路移植术

　　1.2方法收集性别、年龄、合并症、吸烟史等一般资料。2组患者均进行常规治疗，包括吸氧、卧床休息，同时予常规药物治疗，肠溶阿司匹林片100 mg(若入院前未用肠溶阿司匹林片，则予负荷剂量300mg)，调脂治疗稳定斑块(瑞舒伐他汀钙10 mg/d)，扩张冠状动脉(单硝酸异山梨酯缓释片40 mg/d)。对照组加服氯吡格雷(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司)，首次负荷剂量300 mg，维持剂量75mg/次，1次/d。观察组加服替格瑞洛(阿斯利康公司)，首次负荷剂量为180 mg，维持剂90 mg/次，2次/d。2组用药时间12个月。患者每个月到我科随访1次，记录该月用药情况，常规体格检查。随访终点为主要心血管事件，患者均完成6个月治疗及随访，无失访患者。2组患者治疗前、治疗后1、3和6个月时采用Endo-PAT无创内皮功能检测仪测定外周血管反应性充血指数(RHI)，检测血管内皮因子血清内皮素1和NO水平(采用ELISA试剂盒检测)，记录随访过程中不良反应的发生。

　　1.3 采用Endo-PAT设备检测RHI患者平卧，右侧上臂佩戴充气袖标，双手食指各佩戴一指套状探针，指套充气后，探针内传感器将指端动脉血流信号输入计算机，先采集5 min的基线信号，随后袖带快速充气阻挡肱动脉血流5 min，并采集数据，将袖带快速放气，记录5min后测试结果，用软件计算RHIc4]。要求被检者平卧10 min;检查前12 h禁止进食、吸烟、饮咖啡;检查当天避免锻炼;长效硝酸酯类药物停用至少12 h;禁止服用高剂量维生素C或含有维生素C的饮料。若患者有急性病(如流行性感冒)，应推迟测试。RHI<1. 67定义为ED[11]。

　　1.4统计学方法采用SPSS 20.O统计软件进行处理，正态分布计量资料用x±s表示，2组比较采用独立样本￡检验，同组不同时段比较采用Bonfer-roni post hoc法，计数资料比较采用xz检验，P<0. 05为差异有统计学意义。

　　2结 果

　　2.1 2组治疗前后RHI比较 2组患者治疗前RHI比较无显著性差异(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后3和6个月RHI明显升高(P<0. 05)，且观察组治疗后6个月RHI明显高于对照组，差异有统计学意义(P<o. p="" 05，表2)。

　　表2对照组与观察组疗前后RHI比较(x±s)

　　注：与同组治疗前比较，a P<o. p="" 05

　　2.2 2组患者治疗前后血清内皮素l和NO水平比较 2组患者治疗前血清内皮素1和NO水平比较无显著性差异(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后3和6个月血清内皮素1水平显著降低，NO水平显著升高(P<0.05);且观察组治疗后3和6个月血清内皮素1明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<o. p="" 05，表3)。

　　表3 2组患者治疗前后血清内皮素1和NO水平比较(x±s)

　　注：与同组治疗前比较，a P<o.05< p="">

　　2.3 2组治疗和随访期间不良反应情况比较 对照组牙龈出血1例、皮下出血2例;观察组分别为2例和1例，轻度呼吸困难2例，2组轻微出血事件发生率比较，差异无统计学意义(3. 2% vs 3.2%，P>0. 05)。2组均无致死性出血性事件发生。

　　3讨论

　　内皮细胞是人体血管壁的第一道屏障，有重要的生理功能，包括血管收缩、舒张及血管内皮功能的分泌功能。内皮细胞受损可能导致动脉收缩、痉挛，血管平滑肌细胞增殖，血小板聚集与功能亢进，是早期动脉粥样硬化的始动因素，而血压增高、血脂紊乱、血糖异常均可使内皮功能受损[14]。公认的测量冠状动脉内皮功能的方法是向冠状脉前降支注射不同浓度的乙酰胆碱，在冠状动脉造影下，测量冠状动脉血流和管径的变化。该方法操作复杂，本身也会损伤血管内皮功能，故在临床上应用受限。无创内皮功能测定包括血流介导的血管扩张及End-PAT无创内皮功能检测，前者存在操作者依赖、重复性差，标准不统一等缺点。Endo-PAT无创内皮功能检测仪测定RHI克服了上述缺点。

　　替格瑞洛是P2Y12受体拮抗剂，不需要代谢活化即具有活性，口服后产生快速的抗血小板作用。PLATO研究结果显示：与氯吡格雷比较，替格瑞洛治疗同样可以降低心肌梗死和支架内血栓形成的发生率，减少患者心血管终点事件的发生[15]。2017年ESC的STEMI指南对ACS规范化诊治做了更新，DAPT首选替格瑞洛或普拉格雷[16]。在一项随机对照研究中，与氯吡格雷比较，ACS患者服用替格瑞洛1个月后，循环祖细胞CD34水平明显升高，间接改善脉管系统的内皮功能，这种作用独立于抗血小板活性[17]。Fromonot等[18]研究提示，替格瑞洛可以促进腺苷释放及抑制腺苷摄取，导致循环中腺苷浓度增加，与腺苷受体结合，通过促进NO依赖性和非依赖性途径介导冠状动脉扩张，从而间接改善血管内皮功能。Wittfeldt等凹1研究表明，替格瑞洛血浆水平对人冠状动脉血流速率的作用，仅在有腺苷的情况下存在。van Giezen等[19]进行的动物研究表明，替格瑞洛可以增强内源性和外源性腺苷的生物学效应。一项纳入62例糖尿病ACS患者的研究显示，替格瑞洛可以改善肱动脉内皮依赖性舒张功能[20]。近期研究显示，替格瑞洛可能通过降低循环中表皮生长因子水平，进而激活内皮型一氧化氮合酶，终改善血管内皮功能[21]。本研究提示，患者经替格瑞洛与氯吡格雷治疗后，血管内皮功能明显得到改善，但应用替格瑞洛的观察组RHI和NO的改善程度优于应用氯吡格雷的对照组，随治疗时间延长，这种优势愈加明显。本研究有一定的局限性，试验样本量小，随访时间短，可能低估了严重大出血事件的发生率。替格瑞洛在国内上市时间短，相关临床研究尚少，期待开展多中心、大样本、长时间的随访研究，进一步了解替格瑞洛的临床多效性。

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