糖尿病与慢性心力衰竭

　　糖尿病与慢性心力衰竭

　　陈璐，秦明照

　　关键词：糖尿病;心力衰竭;血管紧张素转换酶抑制药;脑啡肽酶;二甲双胍;钠一葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

　　2型糖尿病(T2DM)和心力衰竭(HF)为常见的慢性疾病，两者共存使患者的预后更差，对临床管理产生重大影响。2018年3月，ESC心力衰竭协会(HFA)发布了T2DM和HF的立场声明。现对T2DM和HF的发病相互影响及用药进展进行综述。

　　1糖尿病与HF在我国的流行病学概述

　　T2DM占糖尿病患者的90%～95%，其全球患病率已由1980年的4.7%增长为2014年的8.5 %cz]。我国一项大样本流行病学调查显示，成人糖尿病标化患病率为10. 9%，男性略高于女性‘3]。一项持续7年的前瞻性全国性队列研究显示，糖尿病患者的全因病死率显著高于无糖尿病患者，且增加了缺血性心脏病和脑卒中的病死率[]。国际数据显示，HF患病率为11. 8% (4. 7%—13. 3Y6)[5]。一项纳入我国共1 5 518例人群的调查显示，我国2000年35～74岁人群中，HF患病率为0.9%，且随着年龄增长，HF发生风险显著升高。我国HF患者住院病死率明显降低，对2012～2014年88家医院HF患者分析显示，HF住院患者病死率为5.3%。”。T2DM患者中，12%为HF患者，且在年龄>70岁人群更为普遍。在T2DM临床试验中，HF基线患病率为10%—30D/。慢性及急性HF临床试验中，T2DM患病率分别约为30%和40%。糖尿病患者HF患病率较普通人群高2.5～3倍，约30%的HF患者患有糖尿病。

　　2糖尿病与HF的关系

　　2.1 糖尿病是HF的危险因素 30多年前，Framingham心脏研究发现，糖尿病与HF不良预后相关，但在糖尿病治疗方面取得的重大进展并未改善糖尿病合并HF患者的预后，且HF患者病情越重，糖尿病发病风险越高。因此，糖尿病在某些情况下，可能是HF严重程度的标志，而不是导致不良预后的危险因素。糖尿病不仅使HF风险升高，也会导致其死亡风险增加。30%的HF合并糖尿病患者于起病第1年内死亡，新发糖尿病是导致急性HF患者院内病死率升高的重要原因。

　　美国心脏病学会基金会( ACCF)/AHA已将糖尿病定为HF的第一阶段，与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肥胖、代射综合征并列，建议治疗糖尿病，以维持患者的心脏健康。无论是收缩性HF，还是舒张性HF，糖尿病均为继冠状动脉疾病之后的第2位潜在危险因素。

　　2.2 HF是糖尿病常见的心血管并发症 HF是常见的糖尿病心血管并发症之一。在糖尿病患者中，HF是比心肌梗死更常见的心血管疾病初始表现。一项流行病学研究显示，使用胰岛素治疗的T2DM患者HF发病率甚至是心肌梗死的2倍左右。T2DM患者发生HF的原因包括冠状动脉疾病、高血压和对心肌的直接损伤(如糖尿病性心肌病)，其中以前2个原因为主。糖尿病病程较长，可引发HF，使患者病死率升高。多项研究发现，HF与心肌梗死、高血压等一样是不容忽视的糖尿病心血管并发症，且为发生率高的心血管并发症。糖尿病患者发生HF的后果更为严重，其病死率高于心肌梗死、脑卒中、终末期肾病等并发症。HF合并T2DM患者的不良结局风险增加，包括HF住院和再住院、全因和心血管死亡等[IO]。

　　3 合并HF的糖尿病患者的治疗

　　合并HF的糖尿病患者的治疗血糖目标，《中国2型糖尿病防治指南2017》建议合理的糖化血红蛋白(HbAlc)控制目标为<7%‘llj，相对宽松的HbAlc目标(如<8.O%)更适合有显著微血管或大血管并发症患者。《2018台湾2型糖尿病合并心血管疾病患者药物治疗共识》建议，糖尿病合并HF患者HbAlc目标<8.O%。2013ACCF/AHA指南建议，合并HF的糖尿病患者血糖治疗目标7.1< HbAIC≤7.80/c8]。而美国糖尿病协会(ADA) 2018糖尿病医学诊疗标准建议有显著微血管或大血管并发症患者HbAIC目标<8.0%。现主要介绍合并HF的糖尿病患者药物治疗。

　　3.1 抗HF药物对糖尿病的影响 根据2016 ESC指南建议，对于HF合并T2DM的患者，HF治疗无特殊限制，但应考虑某些HF药物对糖代谢的影响[12]。

　　3.1.1 经典治疗HF药物

　　(1)血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)：多项指南推荐，HF合并T2DM的患者使用ACEI或ARB类药物。T2DM患者的糖尿病肾脏疾病和慢性肾脏病风险升高，从而引起钠潴留和高钾血症。因此，糖尿病患者在使用ACEI或ARB类药物时，需关注血钾水平。在开始用药或增加用药剂量时，建议蠊测电解质和肌酐水平。

　　(2)口受体阻滞剂：口受体阻滞剂不是糖尿病患者的禁忌，在改善预后方面与非糖尿病患者一样有效。对于HF合并T2DM的患者，推荐的G受体阻滞剂包括琥珀酸美托洛尔，比索洛尔和卡维地洛Ⅲ。虽然B受体阻滞剂可增加胰岛素抵抗和掩盖低血糖症状，但总体接受B受体阻滞剂治疗的获益远大于其对糖代谢的影响[1]。

　　(3)盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)：螺内酯、依普利酮可改善T2DM合并HF患者病死率，但用于肾功能不全和血钾≥5.O mmol/L的患者中应谨慎，需监测肾功能和血钾水平。ACEI和MRA联合使用时，不能再加用ARB或肾素抑制剂，因为会增加肾功能不全和高钾血症风险。

　　(4)利尿剂：噻嗪类利尿剂可加重胰岛素抵抗，使血糖控制恶化，增加HF患者糖尿病发病风险。我国指南建议，在合并糖尿病的HF患者用襻利尿剂，而不是噻嗪类利尿剂[14]。目前尚缺乏利尿剂在HF合并T2DM患者的临床试验评估。

　　3.1.2 新型治疗HF药物

　　(1)沙库巴曲/缬沙坦(I。C2696)：脑啡肽酶属于中性肽链内切酶，抑制脑啡肽酶可提高利钠肽、缓激肽和P物质的生物活性，达到利尿、扩血管和抗细胞增殖效应以治疗HF。I，C2696是第1个血管紧张素Ⅱ受体一脑啡肽酶双重抑制剂，由缬沙坦和沙库巴曲组成，2016年ESC及ACC/AHA/美国心力衰竭学会(HFSA)更新指南均给予I类推荐[12-16]。PARADIGM-HF试验纳入8442例心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%(后变更为LVEF≤35%)的HF患者，在HF推荐治疗的基础上，随机接受I。C2696或依那普利治疗，因LC2696组患者获益明显、且已达到预设界值，提前终止研究[17]。T2DM亚组分析显示，对于有或无T2DM的患者，LC2696与依那普利比较的结果相似‘17]。但与依那普利相比，LC2696组患者HbAlc下降更多[18]。

　　(2)伊伐布雷定：伊伐布雷定是窦房结起搏电流特异性抑制剂，通过影响心脏起搏细胞的舒张期缓慢去极化，达到减慢心室率作用。SHIFT研究纳入6505例LVEF≤35%，且静息心率≥70次/min的HF患者显示，其可使心率从基线值80次/min平均减少至65次/min，且显著改善NYHA分级。2016年ESC及ACC/AHA/HFSA指南均建议，将其用于LVEF≤35%，且静息窦性心率≥75次/min的HF患者。一项大型研究纳入6558例HF患者，其中30%合并T2DM，伊伐布雷定显著降低心血管死亡或HF住院风险，在T2DM和非T2DM患者之间无差异[20]。

　　(3)其他：n-3多不饱和脂肪酸属长链不饱和脂肪酸，主要包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。GISSI- HF研究显示，n一3多不饱和脂肪酸可略改善HF患者病死率和再入院率[21]。2013年ACCF/AHA指南将其列为NYHAⅡ～Ⅳ级HF患者的Ⅱa类治疗手段。2016年ESC指南建议，将其用于已接受ACEI、G受体阻滞剂和MRA的症状性HF患者的Ⅱb类治疗手段。

　　重组人纽兰格林(NeucardinrM)可通过调节心肌细胞信号转导提高心脏的收缩和舒张功能‘22]。其用于治疗轻、中度慢性HF。纽兰格林可改善心脏功能、逆转心室重构，并可显著降低目标患者全因病死率及再入院率。目前重组人纽兰格林正在我国进行临床Ⅲ期试验。

　　阿利吉仑是第2代肾素抑制剂，在诸多临床Ⅲ期研究中发现，应用阿利吉仑未能降低HF患者心血管死亡或再住院风险，且高血钾、低血压、急性肾损伤等不良反应显著增多。故指南均不推荐其用于HF治疗。

　　3.2治疗糖尿病药物对HF的影响 降低心血管风险始终是糖尿病治疗的核心目标。降糖药物的HF风险应受到与其他主要不良心血管事件同等重视。无论是否合并HF，糖尿病患者的血糖控制均应遵循适度降糖、不增加体质量及HF风险的原则。

　　3.2.1 经典降糖药物

　　(1)胰岛素：胰岛素治疗与HF的关系较为复杂，因胰岛素引起水钠潴留，可能导致HF加重，既往被认为胰岛素可增加T2DM患者的新发HF风险。ORIGIN研究纳入12 537例糖尿病前期(pre-diabetes)及T2DM患者，结果显示，与安慰剂相比较，胰岛素并不增加HF住院率[25]。目前指南仅将胰岛素作为T2DM合并HF患者的二、三线治疗[1]。

　　(2)噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZD)：TZD因导致水钠潴留、体液过多而诱发HF，且可致血细胞比容降低3%，即血容量相对升高，从而加重HF，增加T2DM患者的HF或心血管病死亡风险[26]。目前指南不推荐TZD治疗T2DM合并HF患者[1,10,14]。

　　(3)双胍类：多项观察性研究的系统性回顾显示，二甲双胍可降低患者HF治疗中的病死率‘27_。目前多数指南推荐，将二甲双胍作为病情稳定的HF合并T2DM患者(估算肾小球滤过率>30 ml/min)的一线药物;但如果患者存在严重肝肾功能损害、低氧血症，不推荐使用二甲双胍，以免发生乳酸酸中毒[1,10-11,14,16]。大规模观察性研究显示，二甲双胍并未升高HF住院率、病死率及乳酸酸中毒发生率。

　　(4)其他：磺脲类可增加胰岛素释放，虽与水钠潴留及组织水肿不直接相关，但仍可增加HF风险[27]。NAVIGA-TOR研究显示，格列奈类(如那格列奈)不增加糖耐量减低患者的HF入院风险[28]。Holman等[29]研究显示，葡萄糖糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)，不增加T2DM患者HF住院率。

　　3.2.2 新型降糖药物 大型随机对照试验对比新型降糖药物，如钠一葡萄糖共转运蛋白2( sodium-glucose co-transportertype 2，SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂及胰高糖素样肽1(Glucagon-like peptide1，GLP-1)受体激动剂，结果提示，SGI.T-2抑制剂能够显著减少HF住院(表1)。

　　表1 T2DM大型心血管预后试验中的HF结局

　　(1) SGLT-2抑制剂：通过抑制SGI，T-2减少葡萄糖在肾脏的重吸收，促进尿液中葡萄糖的排泄以降低血糖水平，并可降低容量负荷，减少HF患病率口]。CVD-REAL 2研究结果显示，与其他降糖药物相比，SGI，T-2抑制剂可改善T2DM患者的心血管结局，降低全因死亡或HF住院复合结局风险约40%，全因死亡风险降低49%，HF住院风险降低360/<[30]。心血管获益可能也适用于其他民族或种族。恩格列净( Empagliflozin)是目前中国获批全适应证的SGLT-2抑制剂，是第1个有亚洲数据显示的能明确降低心血管死亡风险的降糖药物，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类使用”]。恩格列净可增加钠从体内的排泄，并降低体内的循环容量负荷。EMPA-REG OUTCOME研究显示，与安慰剂组相比，T2DM合并心mi管疾病患者应用恩格列净治疗使HF住院率降低了35∥”]。目前除ADA 2018糖尿病医学诊疗标准指南外，还有其他多项指南推荐，恩格列净用于T2DM合并HF患者的治疗‘1，”,14.34]。此外，恩格列净还能带来减轻体质量、降低血压等额外获益，且具有肾安全性，不增加低血糖风险。坎格列净( Canagliflo-zin)：CANVAS研究显示，与安慰剂组相比，坎格列净组可显著减少HF住院率，但是与恩格列净相比，未能降低全因死亡及心血管事件病死率，且增加足趾截肢及骨折概率。

　　(2) GLP-1受体激动剂：通过激动GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌而降低血糖，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量而发挥降低血糖的作用。其可以安全用于T2DM合并HF患者，对HF无显著影响。(3) DPP-4抑制剂：通过抑制DPP-4减少GI。P-l在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高而降低血糖。ADA 2018糖尿病医学诊疗标准提示，并非所有DPP4抑制剂均增加HF发生率和住院率，沙格列汀已明确增加HF的住院率。药物可选择利格列汀、西格列汀，不推荐HF患者用沙格列汀、阿格列汀和维达列汀‘10]。

　　综上，糖尿病作为HF的危险因素以及HF作为糖尿常见的心血管并发症之一，糖尿病与HF相互影响。在临床中对于HF患者需监控糖尿病的发病，治疗HF同时关注药物对血糖的影响;对糖尿病患者的HF治疗也十分必要，治疗糖尿病同时关注对HF的改善。未来的HF管理策略应增加糖尿病风险的相关内容并强化意识，优选对糖尿病伴HF患者有益的药物使用。

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