诊断准确性性试验的设计要点

      1、方法学的验证 

       一个标志物(biomarker)或者检查手段(test)在应用于临床之前，必须首先经过方法学的验证（analytical validity），这就是我们检验的人开口闭口都在谈论的线性，精密度、携带污染、生物变异等，同时还应该兼顾检测周期、取材难易、检测费用等。当然，这不是本文需要重点阐述的内容，所以作者就不多讲了。
       当一个实验室标志物或者检测手段在性能上已经能达到临床要求的时候，就可以考虑开展临床试验进行评价了，这就是所谓的（Clinical Validity），从诊断的角度来讲，这就需要做诊断性试验。当然，实验室标志物或者检测手段还有别的意义，比如预后评估、疾病筛查、危险分层、治疗依据等，因为不属于本文的重点，作者也没有讨论了。
从诊断性试验的实施目的来讲，主要是要明确三个问题：
第一，这个标志物（或者检测手段）的诊断性能如何？
第二，这个诊断标志物（或者检查手段）和其它已知的标志物进行比较，孰优孰劣？
第三，这个标志物（或者检查手段）是否能提供常规手段所不能提供的信息（added information beyond well-established markers）？这篇综述主要就是讲前两个问题的。

       这里还要提前预告一下BossuytPM的那篇综述：Beyonddiagnostic accuracy: the clinical utility of diagnostic tests。这篇综述实际上就是将上面那幅图右下角的内容的：把疾病诊断正确了，不一定意味着对病人有益。因此我们需要把眼光放长远点，多考虑一下：检测这个东西对病人有没有好处。这篇论文前几天我下载了，初步阅读了一下，本来想向大家推荐的，但是发现Clinical Chemistry又把它撤回去了，估计有些内容还要变，因此我就不发上来了。仅讨论第一篇综述的内容。

2、诊断性试验设计要点（盲法、代表性和独立）

       在谈论到诊断性试验设计要点时，Linnet反复强调：“盲法、代表性和独立”是影响诊断准确性试验的三个主要的因素：
（1）盲法：标志物的检测和临床解释好采用盲法(好是双盲)，避免偏倚，实际上，这在QUADAS标准中是有规定的。
（2）代表性：所招募的病人应该能够代表临床工作中意见的实际情况，一般好是连续招募。多与部分发病率极低的疾病，可以采取类似于巢式病例对照研究的设计方案。QUADAS和STARD都涉及了此方面的内容。
（3）独立：待评价评价试验不能作为疾病的诊断标准之一，说得再直白一点，就是“公检法”要分家。

3、ROC曲线的是是非非

在谈到ROC曲线时，作者强调了几个问题：
（1）好给出曲线下面积的95％CI。
（2）佳诊断界值的确定应该根据专业需求而定，有的疾病强调的是敏感性，而有的疾病则强调特异性。
作者还介绍了一些基本的概念：敏感性、特异性、似然比、预测值、优势比等，相关书籍上均有，就不一一介绍了。

4、两个标志物（检验手段）诊断效能的比较

       可以直接比较ROC曲线下面积，目前ROC曲线下面积的比较有参数法和非参数法，分别由Hanley和Delong等提出，目前以Delong的方法认可度较高。
       但事实上广比较ROC曲线下面积有时容易误导人，因为ROC曲线的走形也是很重要的。
为了稳妥起见，好根据专业确定一个界值以后，以McNemar法来比较诊断效能的差异。其实这个问题前段时间在CCLM上讨论过，注意第二篇论文的第一作者也是诊断性试验领域的权威。